U Scienceu, jednom od najutjecajnijih svjetskih znanstvenih medija, objavljen je rad "DNA-Protein crosslinks promote cGAS- STING- driven premature aging and embryonic lethality".
U njemu ekipa hrvatskih znanstvenika u svjetskom vrhu rješava kvar u popravku genoma s kroničnom upalom, prijevremenim starenjem i pojavom agresivnih tumora jetre u ranoj dobi.
Ovo novo otkriće objavljuje međunarodni istraživački konzorcij predvođen laboratorijem prof. Ivana Ðikića na Goethe Sveučilištu u Frankfurtu, a u njemu razotkriva temeljnu molekularnu poveznicu između defekata u popravku DNK, kronične upale, prijevremenog starenja i razvoja agresivnih tumora jetre u ranoj životnoj dobi.
Temelj za genske terapije
Istraživanje se usredotočuje na enzim SPRTN, ključni proteolitički faktor odgovoran za uklanjanje izrazito opasnih DNA–protein crosslinks, kompleksnih lezija u kojima proteini ostaju kovalentno vezani za DNK te ometaju normalnu replikaciju i transkripciju genoma.
Studija pokazuje da mutacije u genu SPRTN, koje uzrokuju rijedak Ruijs-Aalfsov sindrom, dovode do destabilizacije genoma. Posljedično se pokreće trajna sterilna upala već tijekom embrionalnog razvoja, koja znatno pridonosi ubrzanom starenju tkiva, poremećaju homeostaze i visokoj sklonosti razvoju hepatocelularnog karcinoma.
Zanimalo nas je je li ovo otkriće čvrst temelj za genske terapije. U tom kontekstu mogla bi biti zanimljiva i tehnologija CRISPR.
– Apsolutno, ovo otkriće jest čvrst temelj za buduće terapije, ali važno je naglasiti da smo još u ranoj fazi – sada razumijemo mehanizam puno jasnije nego prije. Kod Ruijs-Aalfsova sindroma problem nastaje zbog mutacija u genu SPRTN, što znači da je u teoriji genska terapija logičan smjer: kad bismo mogli popraviti ili zamijeniti neispravnu kopiju gena, mogli bismo riješiti uzrok bolesti. CRISPR tehnologija tu je iznimno važna jer prvi put imamo alat koji omogućuje precizno uređivanje genoma. Međutim, u praksi je situacija složenija: govorimo o rijetkoj bolesti koja pogađa više organa, često već tijekom embrionalnog razvoja. Dakle, za učinkovitu gensku terapiju trebalo bi vrlo rano i vrlo sigurno intervenirati. Zato je realnije da će prvi terapijski pristupi doći ne direktno kroz zamjenu gena, nego kroz ono što smo mi pokazali u ovom radu: blokiranjem kronične upale i STING puta možemo ublažiti simptome i usporiti razvoj tumora. Drugim riječima, možda ćemo prije liječiti posljedice mutacije – upalu – nego samu mutaciju. Dugoročno, genske terapije i CRISPR sigurno su dio budućnosti – kaže prof. Đikić. I eksperimentalni podaci prikazani u ovom radu dodatno upućuju na mogućnost da terapijsko moduliranje upalnih signalnih puteva može ublažiti progresiju bolesti i otvoriti nove strategije liječenja, ne samo za pacijente s ovim sindromom nego i za širi spektar bolesti povezanih s oštećenjem DNK i kroničnom upalom. Prijevremeno starenje vrlo je interesantna točka istraživanja pa nas je zanimalo je li pronađeno još mjesta u genomu ili pogrešaka na njemu koje na to utječu.
– Da, i to je jedno od najuzbudljivijih područja moderne biologije. Prijevremeno starenje rijetko je posljedica samo jednog gena – ono je često rezultat kvarova u cijelim mrežama koje štite naš genom. Danas znamo da postoji više različitih sindroma ubrzanog starenja koji su povezani s greškama u popravku DNK. Primjerice, mutacije u genima koji popravljaju dvostruke lomove DNK ili održavaju telomere također mogu dovesti do starenja organizma u ranoj dobi. Ono što je posebno važno u našem slučaju jest novo otkriće da oštećenja DNK ne djeluju samo "lokalno" u jezgri, nego mogu izazvati snažan imunološki odgovor, kroničnu upalu i sistemsko propadanje organizma. To znači da starenje nije samo pasivno trošenje stanica, nego aktivan biološki proces u kojem imunološki sustav igra veliku ulogu. Upravo zato se danas sve više govori da su genom, upala i starenje povezani u jednu zajedničku priču. I vjerujem da ćemo u idućih deset godina otkriti još cijeli niz genetskih “kritičnih točaka” koje ubrzavaju ili usporavaju starenje – govori naš poznati znanstvenik Ivan Đikić.
Šest hrvatskih znanstvenika
U istraživanju je sudjelovalo čak šest hrvatskih znanstvenika, što je rezultat dugogodišnje međunarodne suradnje s prof. Janošem Terzićem sa Sveučilišta u Splitu. Uz dr. Ines Tomašković, u radu su sudjelovali i Mateo Glumac, Marija Bošković, Koraljka Husnjak te Petra Beli, koji danas svoje znanstvene karijere nastavljaju u Njemačkoj. Posebno prof. Đikić ističe dr. Ines Tomašković, prvu autoricu rada, mladu hrvatsku liječnicu i znanstvenicu koja je u okviru Ðikićeva istraživačkog programa u Frankfurtu provela ključne eksperimente koji su omogućili ovo važno otkriće.
– Ines je talentirana i izuzetno hrabra liječnica koja je prije sedam godina odlučila započeti ovaj zahtjevni projekt. Doktorat je obranila prošle godine, a već sada stoji iza otkrića koje bi moglo snažno utjecati na razumijevanje procesa starenja i razvoja tumora – naglašava prof. Ðikić. Dr. Tomašković danas je na specijalizaciji iz dermatologije u Frankfurtu, a njezin znanstveni doprinos već je prepoznat kao izniman primjer uspjeha mladih hrvatskih stručnjaka u međunarodnom istraživačkom okruženju.
